（原标题：云顶新耀宣布治疗原发性膜性肾病的新型BTK抑制剂EVER001在1b/2a期临床试验最新阶段性数据，持续展现优异的有效性与安全性）
? 截至2025年3月21日，正在进行中的EVER001的1b/2a期临床研究收集到了更多患者的更长期数据，其中低剂量组11位患者随访至52周，高剂量组分别有16位和12位患者完成了24周和36周治疗，并有7位患者随访至52周。? 当前数据显示，EVER001在原发性膜性肾病的患者中有效且耐受性良好。这些结果支持EVER001具有治疗以蛋白尿为特征的自身免疫性肾小球疾病的潜力。? 抗-PLA2R自身抗体最小二乘法(LS)几何平均值水平，在12周时低剂量组和高剂量组分别下降62.2%和87.3%，在24周时两组的降幅均增至93%以上。? 24小时蛋白尿LS几何平均值，在24周时低剂量组和高剂量组分别下降57.0%和67.6%，36周时降幅分别增至76.7% 和80.6%，并维持到第52周。? EVER001安全性和耐受性良好，与此前观察结果一致。不良事件多数为轻到中度，且为短暂性，未观察到其他BTK抑制剂常见的一些有临床意义的不良事件。? 在问答环节中，斯坦福大学医学教授Richard Laffeyette对EVER001的1b/2a期临床数据的潜在临床价值、与现有临床超适应症使用的药物及全球在研药物的比较，以及后续临床开发规划进行了精彩点评与深入阐述。云顶新耀(HKEX 1952.HK)是一家专注于创新药研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，今日宣布新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂 EVER001(又名：XNW1011)在治疗原发性膜性肾病(primary membranous nephropathy，pMN)的1b/2a期临床试验最新阶段性数据取得积极结果，持续展现有效性与安全性。云顶新耀拥有这款产品用于肾病治疗的全球权益。
EVER001治疗原发性膜性肾病的1b/2a期临床试验为一项正在中国进行中的开放标签研究，用于评价EVER001在以蛋白尿为特征的肾小球疾病的中国患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。共有31名经肾脏活检证实的抗PLA2R自身抗体阳性的原发性膜性肾病患者分别入组低剂量组和高剂量组，接受EVER001共36周的治疗。
截至2025年3月21日，收集到了更多患者的更长期数据(低剂量组11位患者随访至52周，高剂量组分别有16位和12位患者完成了24周和36周治疗，并有7位患者随访至52周)。总体而言，EVER001安全性和耐受性良好，与此前观察结果一致。绝大部分报告的不良事件均为1级或2级，未观察到在其他共价非可逆BTK抑制剂上常见的有临床意义的不良事件，如出血，心律失常，严重感染，严重肝功能损伤等。
这些数据进一步显示，EVER001在原发性膜性肾病的患者中有效且耐受性良好，支持EVER001具有治疗以蛋白尿为特征的自身免疫性肾小球疾病的潜力。
相对于基线，两个队列中抗-PLA2R自身抗体水平早期即出现明显下降。抗-PLA2R自身抗体几何平均值在12周时低剂量组和高剂量组分别下降62.1%和87.3%，在24周时两组降幅均增至93%以上。24周时，76.9%的低剂量组和88.2%的高剂量组患者已达到免疫学完全缓解。
24小时蛋白尿LS几何平均值，在24周时低剂量组和高剂量组分别下降57.0%和67.6%，36周时降幅分别增至76.7% 和80.6%，并维持到第52周。24周时，38.5%的低剂量组患者和70.6%的高剂量组患者达到临床缓解，而在36周时这一比例进一步上升至69.2%和91.7%。两个剂量组的患者在治疗期间的平均血清白蛋白水平均达到了正常范围，同时保持了肾功能的稳定。
云顶新耀首席执行官罗永庆表示："非常高兴看到EVER001的1b/2a期研究最新数据结果依然展现出令人鼓舞的免疫学缓解和临床缓解，以及良好的安全性和耐受性。作为新一代BTK抑制剂，EVER001具有共价可逆的优势、较好的选择性、较强的靶点结合能力、以及较少的脱靶毒性等，对包括原发性膜性肾病在内的多种自身免疫性肾病治疗的巨大潜力。
我国目前有约200万原发性膜性肾病患者，而在欧美和日本约有近22万患者。迄今为止，全球尚未有药物获得批准用于原发性膜性肾病的治疗。超过30%的患者对目前的治疗药物无应答，有些药物停药后易复发，且伴随不良反应。
作为潜在同类最佳产品，EVER001这款新一代BTK抑制剂有望为全球逾1000万患有原发性膜性肾病、IgA肾病、微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化和狼疮性肾炎等疾病的患者提供更多治疗选择。截至今年3月底的最新数据持续验证了EVER001的有效性和安全性，我们将继续加速推进EVER001的全球临床开发，以期更快地满足患者迫切的临床需求。"
云顶新耀首席医学官曾庆雯表示："EVER001是一款有效的共价可逆BTK抑制剂，在保持高效的同时具备更高的选择性，相较于传统共价不可逆BTK抑制剂，具有成为同类最佳产品的潜力。EVER001可诱导早发且比例较高的免疫学与临床应答，有望填补当前治疗领域的临床空白。
在疗效方面，无论是免疫学缓解还是临床缓解，EVER001均展现出起效快、缓解深且持久的特点。最新数据显示，在两个研究队列中，患者自身抗体水平在治疗早期即显著下降，至第24周时，两组的降幅均超过93%。同时，治疗期间24小时蛋白尿显著下降，并持续至停药后第52周的随访期，伴随血清白蛋白升高，eGFR保持稳定。
此外，EVER001的安全性与耐受性良好，相关不良事件多为轻至中度，且为短暂性反应。基于目前积极的临床数据，专家建议直接与美国食品药品监督管理局(FDA)沟通，启动三期临床研究，并同步与中国国家药监局(CDE)展开相关沟通。"
原发性膜性肾病为成人肾病综合征常见的病理类型，在我国的患病率呈逐年升高的趋势，是发病率仅次于IgA肾病的原发性肾小球肾炎1。目前全球没有获批此适应症的药物，现有的治疗药物(如环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20单抗)均为超适应症使用。超过1/3的原发性膜性肾病患者最终将进展为终末期肾病，全球亟需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率、减少慢性肾毒性风险的治疗药物。
EVER001的1b/2a期临床试验于2022年9月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准，用于评价其在蛋白尿为特征的肾小球疾病的中国患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。
6月30日，云顶新耀举办了新型BTK抑制剂EVER001最新临床数据解读会，云顶新耀首席执行官罗永庆、云顶新耀总裁兼首席财务官何颖、云顶新耀首席医学官曾庆雯出席会议，同时还邀请了斯坦福大学医学教授、斯坦福肾小球疾病中心创始人&主任、美国肾脏病学会肾小球疾病委员会成员Richard Lafayette对于新型BTK抑制剂EVER001治疗原发性膜性肾病的最新1b/2a期临床数据成果进行解读。
附问答环节中文笔录供参考：
第一个问题：其实对于pMN，有很多超说明书的药物治疗，其中包括ACE抑制剂、ARBs、利尿剂、他汀类药物，还有免疫抑制剂，如抗CD20利妥昔单抗和环磷酰胺，都在使用。为什么这些不合适呢？
Richard Lafayette答：因为我们有多年经验，治疗的患者是高风险的膜性肾病患者。使用标准背景治疗，比如饮食控制、锻炼、RAS抑制剂，实际上并不合适。还有像泼尼松、环磷酰胺治疗，有些患者会起效，哪怕到70%。但是用药同时会带来严重风险，比如激素和环磷酰胺会带来很大风险，进一步增加患者长期罹患癌症的风险，也会导致严重短期感染。所以，我们尽量避免使用这样的治疗。我们觉得钙调磷酸酶抑制剂也是不错的，因为应答率也很高，但需要长期维持，因为一旦撤药，不到一年，复发风险就很高。撤药如果超过一年，超过一半患者会复发。所以对于这类药物，我们有合理的担忧，因为它们可能会带来代谢并发症，例如糖尿病和高血压，也可能导致10%的肾损伤。还有抗CD20治疗的患者，效果很好，在最佳试验中60%的患者有效。但一旦给药后，其对B细胞清除的效果无法在6到9月内逆转，因此患者持续存在免疫受损及感染风险，患者因此需要密切监测随访。此外，还有中性粒细胞减少、白细胞减少等问题需要治疗。
我们需要的不仅是二线药物，用于治疗目前无应答或复发患者，这里是有确切需求，我们也需要一线易用的口服药物。有任何担心时可以停药，尤其是感染，但到目前为止，EVER001还没有出现更严重的不良事件或感染的趋势。大家看到高剂量组，针对特异性抗体的抑制性更好，也能快速治疗PLA2R抗体介导的膜性肾病，几乎达到完全应答。这让人觉得这款药物相较于目前治疗方案，非常令人激动。
第二个问题：您能否回顾一下EVER001的作用机制与其他正在研究的机制的比较？例如，Biogen的Felzatramab，靶向CD38阳性免疫细胞。BTK抑制剂的机制在这里是否更相关？
Richard Lafayette答：实际上，在膜性肾病领域和抗体介导性肾病领域，有很多令人激动的试验。我们主要关注B细胞，阻断B细胞成熟为浆细胞从而产生这样的抗体。但你肯定想用最好的东西。所以，你又想以一种在患者面临感染风险时能够通过随时停药来恢复免疫力的方式抑制B细胞，你也希望给药机制便捷，这样输液和皮下注射对患者来说就不那么舒服，也更不受欢迎了。因此，当患者因为免疫抑制而出现急性感染时，可以马上停药，这就变得十分重要。口服的BTK抑制剂相比于注射的CD20或CD38抗体就有这个优势。
BTK的作用不仅在于其在成熟的B细胞和浆细胞中，还在于其在其他可能参与肾脏炎症反应的细胞中的作用，这或许进一步解释了为什么我们看到抗体迅速且几乎完全减少，以及临床反应良好，蛋白尿快速持续地下降，血清白蛋白也稳定上升。所以，再说一次，现在还为时尚早，我们需要更多的概念验证。但确实，这种特殊的机制看起来非常非常有吸引力，而且当你需要的时候，我们确实扭转乾坤，而且你可以居家高效口服使用，这真是太好了。
第三个问题：您怎么看EVER001与其它已商业化或在研的BTK抑制剂相比有哪些潜在优势？
Richard Lafayette答：这个问题我还是留给公司回答吧。我觉得你们的数据非常好，耐受性和安全性大家都听过。它的靶向性使得它不但减少了脱靶副作用，不会导致患者感染或其它副作用，非常有吸引力。数据本身看起来非常有效，耐受性也很好。这是研发项目的主要差异，分子设计上的靶向性和耐受性更优。我就讲到这里，看看公司同事是否要补充。
曾庆雯答：非常感谢Lafayette医生。我们刚刚从数据和作用机制角度都讲过，EVER001的关键优势在于其共价结合和可逆抑制机制。因此，我们相信该复合物具有更高的药效和更强的选择性，脱靶毒性更少。临床数据已经显示了这一点，不仅是临床前。这是第一部分，第二部分，我们将已有数据与其它标准治疗或在研化合物，包括其它BTK抑制剂相比，我们看到EVER001在1b/2a期研究中显示出总体临床应答率和免疫应答率在数字上更优，尤其是24周时。当然，我们仍需谨慎，因为这是跨试验比较，研究人群、终点定义和统计方法可能存在差异。但目前数据给了我们很大信心，这款化合物值得进一步研发。这是从研发角度而言，从商业角度，Ian有什么要补充的吗？
何颖答：从商业角度而言，我们这种pMN领域其实没有重大改善。到目前为止，数据显示EVER001优于市场上一些产品，首先它是口服的，这非常好。我们应该向大家强调这款产品的优点，便利性，不仅是其疗效深度和耐久度，另外它的起效速度也都非常惊人。值得注意的另外一点就是它的安全性，相对来说，这个产品所谓的副作用都是良性的情况。我们到目前为止并没有见到一些非常典型的与BTK相关的副作用，所以说这也给了我们信心。所以说把这些早期的数据结合在一起，虽然现在还为时尚早，但我们相信和其它的BTK抑制剂相比，我们的数据非常优异，也可以和其它作用机制的在研药物相比，都是不错的。长期数据我们也有了，特别是在pMN患者当中相对比较长的数据，这一点也是值得强调的。
第四个问题：要在美国开发用于治疗pMN的EVER001，临床开发计划是什么样的，它需要是什么样子的，是否有一个能被美国监管机构广泛接受的终点？
曾庆雯答：在我们刚刚分享的数据中，我们受到了数据的鼓舞，这些数据来自于我们的研究。目前，根据EVER001现有的疗效和安全性，我们会选择最佳剂量进行后续的开发。对于美国，我说我们会采取包括像Ph3注册研究在内的全球开发策略，这有助于在美国、中国以及其它世界国家和地区开展开发。第二点就是，说到终点，两年临床完全缓解其实是被监管机构，包括美国监管机构在内的广泛接受的治疗终点，而且目前这样的终点已经用于原发性膜性肾病的关键性试验。好的，Lafayette医生，您有什么要补充的吗？
Richard Lafayette答：没有了，我觉得已经讲得很清楚了，也非常好了，公司上下显然是颇受鼓舞。目前正在快速推进这个研究做三期，就像我讲的一样，经典的方法就是看两年的完全缓解率和安全性，特别是蛋白尿的完全缓解率。至少在美国，FDA正在与许多机构进行讨论，试图允许更短的研究设计。我认为，PLA2R抗体对疾病实际病因的显著影响，以及对PLA2R阳性患者的疗效，可能会带来更短的研究设计。但同样，FDA是否愿意接受这一点，目前仍是一个未知数。所以我认为该计划实际上会关注你的两年的有效性研究，这是一个很好的起点。
第五个问题：云顶新耀除了治疗pMN之外，还会针对其他适应症开展临床试验吗？EVER001还适合用于哪些疾病？
曾庆雯答：根据EVER001的作用机制，我们相信除了pMN之外，EVER001对于其他的自身免疫疾病也可以起作用，比如IgA肾病、狼疮肾炎、微小改变性肾病，还有FSGS。这些疾病的治疗上都有严重的未满足需求，而且患者人群数量大，在中国可能就超过了1000万人，超过1000万患者患有这些疾病；在美国也超过了30万。所以说从公司的角度来说，我们计划进行一揽子试验来开发这款分子的其他适应症。
Richard Lafayette答：这是一个非常非常好的时机，我们经常讨论抗体介导的免疫性肾病，但这些疾病中仍有大量未满足的需求。我们的现有疗法安全性不足，疗效证据不足，现有药物疗效不足。
对于几乎所有的自身免疫性肾病，我们目前使用利妥昔单抗、环磷酰胺甚至霉酚酸酯来治疗这些自身免疫性肾病，BTK这种机制都有可能取代它们。这意味着美国可能有数十万患者，全球可能有数百万患者。因此，我认为这个开发项目必须推进，我非常高兴它能够证明自己的价值。
第六个问题：云顶新耀对该药物在中国境外的权益有何计划？
何颖答：就像我之前讲的一样，第一点是基于目前所生成的数据，鉴于我们拥有这款药物全球的肾病指征的权益。我们确实希望能够确保这个项目在全球范围内尽快推进。所以我们用两种方法来推进。第一，我们要和监管机构，包括美国和中国的监管机构沟通，这样我们能够制定出一份可行的快速的临床研发计划，尽快开展关键性三期研究。第二点，就像刚刚总结中提到的，我们现在和很多方面进行沟通，如果这款产品的概念能够得到验证，并且能够转入关键性研究的正轨，那么我们相信会有很多公司加入进来，特别是在肾脏疾病和免疫疾病领域。
即使到了今天，我们所开发出的数据是用于pMN的，但我们也确实相信这款产品能够用于其他的B细胞介导的自身免疫疾病。从某个角度讲，这是a pipeline in a product(一个可以开发多种适应症的药物)，这是我们的感觉，董事会的判断。我们着眼未来，有很多可以开发的方向，也非常希望通过合作获得专家支持，获得资本支持，能够让我们更快地对这个产品进行全面开发。
第七个问题：预计治疗效果能持续多久？您认为EVER001是一种长期疗法，还是一种可以重复治疗的疗法？
曾庆雯答：我们已经与您分享了长达52周持续蛋白尿降低的效果，其中包括16周的停药期。尤其是在高剂量队列中，我们确实观察到了持续的效应。当然我们会继续监测停药期间的患者，并且生成并收集更多长期数据来评估EVER001的持久性效果。您也知道，EVER001的机制是一种可逆性的与BTK共价结合的BTK抑制剂。目前有的临床数据我们也都分享了，这些都提示EVER001具有成为长期疗法的潜力。显然，我们还需要生成并收集更多数据来支持这一论断。
参考文献：1.利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识，中华内科杂志2022年3月第61卷第3期。科元网提示：文章来自网络，不代表本站观点。
